Et eksperimentelt legemiddel utviklet ved Michigan Medicine har reversert metabolsk dysfunksjonsassosiert steatohepatitt (MASH) i dyrestudier. Behandlingen retter seg ikke først og fremst mot leveren, men mot tarmbakterier og tarmbarrieren.

Forbindelsen DT-109 reduserte mengden skadelige bakterier i tarmen, beskyttet tarmslimhinnen og begrenset transporten av betennelsesfremmende stoffer til leveren. Resultatene er publisert i The Journal of Clinical Investigation.

MASH rammer rundt sju prosent av verdens befolkning. Sykdommen er en alvorlig form for fettlever der fett hoper seg opp i leveren og fører til betennelse og celleskade. Over tid kan den utvikle seg til skrumplever, leverkreft og leversvikt. Selv om behandlingsmulighetene har blitt bedre de siste årene, er det fortsatt få effektive behandlinger.

«We see clear evidence that DT-109 protects the gut epithelial barrier, reducing the systemic influx of harmful microbial products that are thought to contribute to MASH development and progression,» sa Eugene Chen, studiens hovedforfatter og professor i kardiovaskulær medisin ved University of Michigan Medical School.

Chen la til at forbindelsen har effekt på mage- og tarmsystemet og har stort potensial som behandling mot MASH.

Slik kan tarmen skade leveren

Forskergruppen hadde tidligere vist at DT-109, et glysinbasert tripeptid, kunne bedre MASH i dyrestudier. Et tripeptid er et lite molekyl som består av tre aminosyrer, byggesteinene i proteiner. Den nye studien skulle undersøke hvordan forbindelsen virker.

Forskerne bekreftet først at overdreven vekst av bakterien Clostridium perfringens er en viktig bidragsyter til MASH. Bakterien produserer ammoniakk i tarmen.

For høye ammoniakknivåer kan skade tarmens beskyttende innerlag. Under normale forhold fungerer tarmbarrieren som et vern mot at potensielt skadelige stoffer slipper ut av fordøyelsessystemet og over i blodet.

Når barrieren svekkes, kan giftstoffer og andre stoffer som dannes av tarmmikrober, nå leveren. Der kan de utløse betennelse og aktivere immunforsvaret på en måte som forverrer leverskaden.

En av reaksjonene innebærer overdreven aktivering av CD8-positive T-celler. Disse immuncellene bidrar normalt til å ødelegge infiserte eller unormale celler, men når de blir overaktive, kan de bidra til betennelsesprosessene som forbindes med MASH.

Funnene viser dermed hvordan en sykdom som først og fremst rammer leveren, kan påvirkes sterkt av prosesser i fordøyelsessystemet.

Reduserte bakterier og ammoniakk

Gjennom flere forsøk fant forskerne at DT-109 bryter den skadelige kjedereaksjonen ved å forbedre miljøet i tarmen og styrke tarmbarrieren.

Hos både mus og ikke-menneskelige primater reduserte forbindelsen nivåene av Clostridium perfringens og senket ammoniakkproduksjonen i tarmen. Endringene bidro til å styrke tarmens innerlag. Dermed ble det vanskeligere for skadelige mikrobielle stoffer å trenge inn i kroppen, noe som reduserte risikoen for leverskade.

Resultatene var særlig oppmuntrende hos de ikke-menneskelige primatene. Leverens biologi og tarmens bakteriesamfunn ligner mer på menneskers enn på musenes. Hos disse dyrene reduserte DT-109 leverbetennelsen og gjorde MASH mindre alvorlig.

Samlet viser forsøkene at skadelige prosesser i tarmen kan påvirkes på en måte som gir positive effekter i leveren, selv om legemiddelet hovedsakelig virker i mage- og tarmsystemet.

«DT-109 connects microbiota modulation with liver protection by restoring gut barrier integrity and limiting the systemic translocation of ammonia and other pro-inflammatory microbial products within the gut-liver axis,» sa Jifeng Zhang, medforfatter og forskningsprofessor i kardiovaskulær medisin ved University of Michigan Medical School.

Zhang sa også at DT-109 først og fremst virker i mage-tarmkanalen, men at effekten rekker langt utover dette området.

En forbindelse mellom tarm og lever

Det såkalte tarm–lever-samspillet beskriver den nære biologiske forbindelsen mellom fordøyelsessystemet og leveren. Stoffer som tas opp fra tarmen, transporteres til leveren gjennom blodet. Derfor kan endringer i tarmbakterier og tarmbarrierens funksjon få betydning for leverhelsen.

Ved å rette behandlingen mot denne forbindelsen kan DT-109 påvirke prosesser som driver leverbetennelse, i stedet for bare å forsøke å behandle skaden som allerede har oppstått.

Forskerne mener at forbindelsens evne til å beskytte tarmbarrieren også kan være relevant ved andre tilstander som innebærer betennelse og forstyrrelser i stoffskiftet.

Tidligere forskning har vist at DT-109 kan redusere dannelsen av åreforkalkningsplakk og hindre forkalkning av blodårer hos ikke-menneskelige primater. Åreforkalkningsplakk består av fett og andre stoffer som samler seg i arterieveggene, mens karforkalkning oppstår når kalsium hoper seg opp i blodåreveggene.

Funnene kan derfor tyde på at DT-109 på sikt kan få bruksområder både ved leversykdom og hjerte- og karsykdom. Forskerne peker på at metabolske sykdommer ofte påvirker flere organer.

De undersøker også om forbindelsen kan være nyttig ved inflammatorisk tarmsykdom, en gruppe kroniske sykdommer som omfatter Crohns sykdom og ulcerøs kolitt. Ettersom problemer med tarmbarrieren er forbundet med flere sykdommer i mage-tarmkanalen, kan en behandling som styrker barrieren få flere bruksområder. Det trengs imidlertid mer forskning for å avgjøre om DT-109 virker mot disse tilstandene.

Ikke testet som behandling på mennesker

Til tross for de lovende resultatene er DT-109 fortsatt en eksperimentell behandling. At forbindelsen har reversert MASH i dyremodeller, viser ikke at den er trygg eller effektiv hos mennesker.

Den neste fasen skal innebære videre undersøkelser av forbindelsen, med mål om å bringe den nærmere kliniske studier. Slike studier må avklare sikkerhet, riktig bruk og mulig effekt hos pasienter.

«This study presents novel evidence about the pathogenesis of MASH and provides excitement about a therapeutic avenue to explore for a condition that remains difficult to treat,» sa Elliot Tapper, akademisk leder for levermedisin ved Michigan Medicine.

Tapper sa at pasienter med MASH trenger en trygg og effektiv behandling som kan bedre både lever- og hjertehelsen, og at utviklingen derfor er oppmuntrende.

Studien bygger samtidig på en annen tilnærming til fettlever: å beskytte leveren ved å redusere skadelige tarmbakterier og gjenopprette tarmbarrieren.

Hvis framtidige studier på mennesker bekrefter effekten som er sett hos dyr, kan DT-109 bli et nytt behandlingsalternativ for pasienter med alvorlig fettleversykdom. Det er også mulig at behandlingen kan påvirke kardiovaskulære komplikasjoner.

Patent og godkjenninger

Ying Zhao, Oren Rom, Jifeng Zhang og Y. Eugene Chen står som oppfinnere på en patentsøknad med tittelen «Tripeptides and treatment of metabolic, cardiovascular, and inflammatory disorders». Chen er også oppført som oppfinner av DT-109.

University of Michigan eier patentet på forbindelsen og har lisensiert det til Diapin Therapeutics. Både Chen og universitetet har eierinteresser i Diapin. Selskapet leverte DT-109 til forskningen og fortsetter utviklingen av forbindelsen.

Protokollen for menneskestudien, alle endringer og samtykkeskjemaet ble godkjent av de institusjonelle etikkorganene ved de deltakende institusjonene. Disse var First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University, med godkjenningsnummer XJTU1AF2023LSK330, Institutional Review Board of Jinan University, med nummer 2016-017, og University of Hong Kong/Hospital Authority Hong Kong West Cluster, med nummer UW 20-700.

Alle eksperimentelle prosedyrer med ikke-menneskelige primater ble godkjent av Laboratory Animal Care Committee ved Xi'an Jiaotong University, med godkjenningsnummer 20191278, og Institutional Animal Care and Use Committee ved Spring Biological Technology Development Co., Ltd., med nummer 201901. Studien ble gjennomført i tråd med National Institutes of Healths retningslinjer for stell og bruk av forsøksdyr.