Vann kan være nøkkelen til å forstå hvordan Alzheimers-proteiner klumper seg

En bestemt del av tau-proteinet kan være et svakt punkt i proteinfloker som forbindes med Alzheimers sykdom og andre tauopatier. Forskere fra Northwestern University og University of California, Santa Barbara, har funnet et forankringspunkt der tau-molekyler først møter eksisterende proteinfibre før de låses inn i en unormal struktur.

Studien er publisert i Proceedings of the National Academy of Sciences. Resultatene tyder på at vannmolekyler rundt forankringspunktet bidrar til at nye tau-proteiner fester seg. Da forskerne blokkerte området i laboratorieforsøk, ble veksten av proteinfibrene hemmet.

Et protein som vanligvis stabiliserer nerveceller

Tau bidrar normalt til å stabilisere nervecellenes indre stillas. Ved sykdommer som kalles tauopatier, blant annet Alzheimers sykdom og frontotemporal demens, kan tau-proteiner imidlertid feilfolde seg.

De feilfoldede proteinene kan deretter rekruttere friske tau-proteiner og få dem til å ta samme unormale form. Over tid samler proteinene seg i trådaktige floker, kjent som fibrillære aggregater. Tau-proteinene blir ikke produsert i en syk form, men av ukjente årsaker kan de kort tid etter produksjonen feste seg til eksisterende floker og etterligne formen deres.

Forskerne fulgte aktiviteten til forkortede, kunstig framstilte tau-proteiner idet de møtte tau-fibre som allerede var dannet. Teamet ble ledet av Northwestern-kjemikeren Songi Han, og brukte kjernemagnetisk resonansspektroskopi for å overvåke ulike deler av proteinene mens de klumpet seg sammen.

Fant et første kontaktpunkt

Én region skilte seg tydelig ut. Området rundt aminosyre 300 fikk kontakt med eksisterende aggregater raskere enn de andre undersøkte områdene. Det tyder på at regionen fungerer som et første forankringspunkt.

Deretter fulgte andre deler av proteinet etter. De innrettet seg etter fiberen og tok gradvis opp strukturen i den voksende floken. Forskerne beskriver dette som en «dock-and-lock»-prosess: Tau fester seg først ved et foretrukket kontaktpunkt, før resten av molekylet låses på plass.

Selve proteinstrukturen forklarte likevel ikke fullt ut hvorfor området var så «klebrig». Molekylsimuleringer og forsøk på vannets bevegelser viste en uvanlig organisering av vannmolekyler rundt aminosyrene i regionen.

Vannmolekyler presses ut

Vann oppfører seg forskjellig rundt ulike deler av et protein. Når vann samler seg nær områder som frastøter vann, kan molekylene tvinges inn i energikrevende mønstre. Forskerne sammenligner dette med puslespillbiter som er presset inn i en ustabil orden, like før de spres.

Teamet fant tegn på at vannmolekylene som dekker forankringssonen i en tau-floke, lettere blir presset bort. Det kan skje når et nytt tau-molekyl nærmer seg. Utdrivelsen av vannmolekylene favoriserer samspillet mellom proteinene og støtter innrettingen som trengs for at floken skal vokse.

For å undersøke hvor viktig sonen var, festet forskerne en kjemisk blokkering til ulike steder på tau-proteinet. Da blokkeringen ble plassert ved området rundt aminosyre 300, ble veksten av fiberen hemmet. Blokkeringer på andre steder hadde langt mindre effekt.

Resultatet tyder på at området ikke bare er et tilfeldig møtested for proteinene. Det ser ut til å spille en sentral rolle når nye tau-proteiner låses inn i den voksende strukturen.

Kan gi et mer målrettet behandlingspunkt

Funnet kan på sikt hjelpe forskere med å utvikle behandlinger som forstyrrer tau-aggregering og dermed kanskje bremser spredningen av feilfoldede proteiner. En slik strategi kan bli mer målrettet enn å forsøke å blokkere hele proteinet eller de delene som allerede er kjent for å danne aggregater.

«Once you know that aggregation-prone tau proteins always have a hotspot that is first attracted to the same site of tau that is stacked to fibrils, then you know there’s always some part of the protein that you can target to neutralize,» sier studiens seniorforfatter Songi Han.

Han legger til at dersom forskerne vet hvor de skal blokkere proteinets feilfolding, kan de forsøke å hindre at prosessen sprer seg.

Studien er likevel et tidlig skritt. Forsøkene brukte en kort tau-konstruksjon med en sykdomsassosiert mutasjon. De viser ikke at det samme hotspotet kan blokkeres for å hindre sykdomsutvikling hos mennesker.

Den nøyaktige plasseringen kan også variere mellom ulike tau-former og sykdommer. Videre forskning må avklare om mekanismen gjelder for flere typer tau-strukturer, og om legemidler trygt kan forstyrre prosessen i hjernen.