En ny studie ledet av forskere ved Texas A&M College of Veterinary Medicine and Biomedical Sciences viser at for mye RNA inne i en celle kan svekke mitokondriene og redusere cellens energiproduksjon.

Mitokondriene produserer mesteparten av energien cellene trenger for å overleve og fungere. Forskerne fant at overflødig RNA som dannes under poxvirusinfeksjoner, kan forstyrre disse strukturene. Studien er publisert i Proceedings of the National Academy of Sciences.

Resultatene kan få betydning utover virusinfeksjoner. Forskerne mener funnet kan bidra til bedre forståelse av enkelte aldersrelaterte sykdommer og til utviklingen av RNA-baserte medisinske behandlinger, blant annet mRNA-vaksiner. Studien viser imidlertid ikke at eksisterende mRNA-vaksiner fører til mitokondrieskade hos mennesker.

RNA må brytes ned

Celler produserer og bryter hele tiden ned RNA som en del av den normale aktiviteten. Denne nedbrytningen bidrar til å regulere produksjonen av proteiner, fjerne defekt RNA og kontrollere immunreaksjoner.

Forskerne fant at nedbrytningen også ser ut til å ha en annen viktig funksjon: å beskytte cellens energiforsyning.

Budbringer-RNA, eller mRNA, frakter genetiske instrukser som forteller cellen hvilke proteiner den skal produsere. Proteinene trengs til nesten alt cellen gjør, fra å opprettholde strukturen til å gjennomføre kjemiske reaksjoner.

En annen type, dobbelttrådet RNA (dsRNA), oppstår ofte under virusinfeksjoner. Tilstedeværelsen kan fungere som et faresignal som varsler immunforsvaret om at et virus kan ha trengt inn i cellen.

Virus lager ofte store mengder RNA når de formerer seg inne i infiserte celler. Vanligvis hindrer cellens nedbrytningssystemer at RNA hoper seg opp til skadelige nivåer. Når produksjonen blir større enn cellens evne til å bryte ned materialet, kan overskuddet imidlertid forstyrre mitokondriene og redusere energiproduksjonen.

Også vanlig mRNA kan bli skadelig

Forskerne visste allerede at for mye dobbelttrådet RNA kan utløse potensielt skadelige immunreaksjoner. Det som overrasket dem, var at også for store mengder vanlig mRNA kunne skade mitokondriene.

«MRNA is a normal component of our cells, but it seems like with many good things, if we get too much, that can become a problem for the cell», sa professor Zhilong Yang ved Texas A&M.

Yang forklarte at for mye RNA, inkludert mRNA, kan skade mitokondriene og forstyrre cellens evne til å produsere energi.

Dette skaper et uvanlig problem for virus. De er helt avhengige av cellene de infiserer for å få energi og lage proteiner. Samtidig kan overdreven produksjon av viralt RNA skade selve maskineriet viruset trenger for å formere seg.

Ifølge Yang ser poxvirus – en virusgruppe som blant annet omfatter virusene som forårsaker kopper og mpox – ut til å ha mekanismer for å håndtere problemet. Virusene bruker systemer for RNA-nedbrytning til å fjerne overskudd av RNA, slik at de infiserte cellene kan holde seg funksjonelle lenge nok til at viruset rekker å formere seg.

«If the cell is not healthy, the virus would not replicate well», sa Yang. «The virus needs to keep RNA levels balanced inside the cell.»

Skaden oppstår uten immunreaksjon

Forskerne undersøkte deretter hvordan overskuddet av RNA påvirker mitokondriene. Først trodde de at RNA-opphopningen skadet energistrukturene indirekte ved å aktivere immunforsvaret. Enkelte typer RNA er kjent for å utløse forsvarsreaksjoner som kan legge ekstra belastning på infiserte celler.

Forsøkene viste imidlertid at skaden ikke krevde en immunreaksjon.

«When we isolated only the mitochondria and added RNA, we still saw mitochondrial damage», sa Dr. Djamal Brahim Belhaouari, studiens førsteforfatter. «That was the moment we realized this could be a previously unknown cellular response to RNA.»

Forskerne observerte også at problemene i mitokondriene oppsto før det hadde kommet en omfattende immunaktivering. Skaden var heller ikke avhengig av de immunbanene som vanligvis aktiveres under en infeksjon.

Resultatene tyder dermed på at overskudd av RNA i seg selv kan forstyrre mitokondriefunksjonen, og at skaden ikke bare skyldes kroppens reaksjon på viruset.

Kan forstyrre cellens elektriske balanse

Den nøyaktige mekanismen er fortsatt uklar. Forskerne har likevel foreslått en mulig forklaring som involverer elektriske ladninger.

Mitokondriene produserer energi ved å opprettholde en elektrisk og kjemisk forskjell over de indre membranene. Denne forskjellen bidrar til produksjonen av ATP, molekylet cellene bruker som sin viktigste energikilde.

RNA har negativ elektrisk ladning. Forskerne mistenker at uvanlig store mengder RNA som samler seg rundt mitokondriene, kan forstyrre de elektriske forholdene som kreves for effektiv energiproduksjon.

«We think the negatively charged RNA may accumulate around mitochondria and disrupt the electrical balance needed for energy production, although how it happens is unknown», sa Yang. «This is a new concept that we are continuing to explore.»

Mulig betydning for aldringssykdommer

Forsøkene handlet om virusinfeksjoner, men funnene reiser spørsmål om RNA-opphopning også kan bidra til andre helseproblemer.

Unormale mengder RNA er observert ved flere tilstander, blant annet enkelte kreftformer, nevrodegenerative sykdommer og lidelser forbundet med aldring. Nevrodegenerative sykdommer innebærer gradvis nedbrytning av nerveceller, slik man ser ved blant annet Alzheimers og Parkinsons sykdom.

Fordi mitokondriene er avgjørende for å holde cellene friske, kan forstyrrelser i energiproduksjonen potensielt bidra til cellesvikt ved noen av disse tilstandene. Forskerne understreker samtidig at det trengs flere studier for å fastslå hvor bredt mekanismen gjelder, og om den direkte bidrar til sykdommene.

«We think this has quite broad translational implications», sa Belhaouari. «Too much double-stranded RNA or mRNA that cannot be degraded effectively may contribute to disease processes in some contexts.»

Kan gi kunnskap om RNA-behandlinger

Funnene kan også være relevante for medisiner som bruker RNA. RNA-baserte behandlinger, blant annet mRNA-vaksiner, tilfører cellene RNA-instrukser som skal få dem til å produsere bestemte proteiner.

For forskere som utvikler slike behandlinger, er det viktig å forstå hvordan cellene reagerer på RNA, behandler det og til slutt bryter det ned. Kunnskap om en ny måte overskudd av RNA kan påvirke cellenes helse på, kan bidra til å forbedre framtidige RNA-baserte behandlinger og vaksiner.

«Understanding this mechanism could help researchers design and optimize future RNA-based therapeutics and vaccines by better understanding how cells respond to large amounts of RNA», sa Yang.

Studien viser bredere sett at kontrollen av RNA-nivåene kan være viktig for mer enn presis proteinproduksjon og regulering av immunaktivitet. Den kan også være nødvendig for å holde mitokondriene i gang og sikre at cellene har nok energi.

Det mest oppsiktsvekkende resultatet for forskerne var at et molekyl cellene er avhengige av hver dag, kan bli skadelig når det hoper seg opp i større mengder enn normalt.

«Scientists already knew that too much double-stranded RNA can be harmful», sa Yang. «What surprised us was finding out that too much mRNA -- something cells normally need every day -- can also damage mitochondria and interfere with the cell's ability to produce energy.»

Forskningen ble delvis støttet av National Institute of Allergy and Infectious Diseases gjennom R01AI143709 til Z.Y. og av Texas A&M University. Forskerne opplyser at innholdet står for forfatternes egen regning og ikke nødvendigvis representerer de offisielle synspunktene til National Institutes of Health.