Forskere ved Keck School of Medicine of USC har funnet tegn til at leveren kan påvirke sykdommer som først og fremst forbindes med hjernen og blodårene. I en studie av eldre rotter reverserte legemiddelet cinaciguat flere aldersforandringer i spesialiserte leverceller.

Etter to ukers behandling var konsentrasjonen av amyloid beta, et protein som er knyttet til Alzheimers sykdom, redusert med omtrent halvparten. Nivået var sammenlignbart med det forskerne målte hos unge rotter. Også LDL, ofte omtalt som «det dårlige kolesterolet», falt til nivåer som ble observert hos de yngre dyrene.

Studien er publisert i Journal of Biological Chemistry. Forskerne understreker samtidig at resultatene foreløpig bare er vist i rotter. Det er derfor ikke kjent om behandlingen vil gi samme effekt hos mennesker, eller om lavere amyloid beta i blodet faktisk vil redusere risikoen for Alzheimers sykdom.

Leveren som rensefilter

Selv om Alzheimers sykdom først og fremst rammer hjernen, undersøker forskere i økende grad hvordan andre organer kan påvirke sykdomsutviklingen. Leveren filtrerer blodet og fjerner ulike uønskede stoffer. Når denne funksjonen svekkes med alderen, kan flere forbindelser bli værende i blodbanen.

Forskerne undersøkte en lite studert celletype kalt lever-sinusoidale endotelceller, eller LSEC-er. Cellene kler innsiden av de minste blodårene i leveren. I motsetning til de fleste blodåreveggene har de mange mikroskopiske åpninger som fungerer omtrent som hullene i en sil.

Åpningene gjør at større molekyler i blodet kan nå fram til nærliggende hepatocytter. Dette er leverceller som utfører mye av leverens arbeid med å bearbeide og fjerne stoffer fra kroppen.

Med økende alder blir åpningene i LSEC-ene gradvis mindre eller forsvinner. Dermed får enkelte store molekyler vanskeligere for å nå hepatocyttene som skal fjerne dem, og mer av stoffene kan bli værende i blodet.

Halverte amyloid beta i eldre rotter

Amyloid beta er særlig viktig i Alzheimer-forskningen fordi proteinet kan hope seg opp i hjernen og danne plakk, som er et kjennetegn ved sykdommen. Tidligere observasjoner har vist at en aldrende lever blir mindre effektiv til å fjerne amyloid beta.

Forskerne mistenkte at de gradvis lukkede åpningene i LSEC-ene kunne bidra til at mer av proteinet forble i blodet hos eldre dyr. De ga derfor cinaciguat til eldre rotter i to uker og sammenlignet dem med to ubehandlede grupper: én med eldre rotter og én med unge rotter.

Behandlingen gjenopprettet strukturen og funksjonen i de aldrende LSEC-ene. De mikroskopiske åpningene ble åpnet igjen, og cellenes evne til å bidra til rensing av blodet ble forbedret. Amyloid beta-konsentrasjonen falt med omtrent 50 prosent og nådde nivåer som tilsvarte dem hos unge rotter. De ubehandlede eldre dyrene viste ikke den samme forbedringen.

Forskerne undersøkte også LDL. Slike partikler kan bidra til fettavleiringer inne i blodårene, noe som kan begrense blodstrømmen og øke risikoen for hjertesykdom.

Opprinnelig ble LDL tatt med som et sammenligningsmål, ikke fordi forskerne ventet at stoffet skulle påvirke det. LDL-partikler er mindre enn molekylene som trenger gjennom LSEC-åpningene, og forskerne regnet derfor med at cinaciguat ville ha liten eller ingen effekt på LDL-nivået.

«We said, 'Wait, why did that go down? Clearly, there's more to this story,'» sa Sam de Leve.

Det uventede resultatet tydet på at legemiddelet gjorde mer enn å åpne leverens aldrende filtre. Forskerne begynte derfor å undersøke om cinaciguat også gjenopprettet en annen del av leverfunksjonen.

Fant ny signalvei mellom levercellene

Teamet fant en tidligere ukjent kjede av biokjemiske signaler mellom LSEC-er og hepatocytter. Cinaciguat aktiverer et enzym kalt løselig guanylat-syklase inne i LSEC-ene. Dette får cellene til å frigjøre vekstfaktoren HB-EGF.

HB-EGF sender et signal til nærliggende hepatocytter. Som svar endrer hepatocyttene overflaten på en måte som gjør dem bedre i stand til å fange opp både LDL og amyloid beta fra blodet.

Signalveien kan dermed forklare hvorfor behandlingen reduserte begge stoffene, selv om de ikke er avhengige av den samme fysiske filtreringsmekanismen. Aldring svekker normalt LSEC-enes evne til å frigjøre HB-EGF. Cinaciguat gjenopprettet denne kommunikasjonen og støttet leverens fjerning av stoffer som ellers kan hope seg opp med alderen.

Funnet peker mot et mulig nytt mål for framtidige legemidler. I stedet for bare å forsøke å gjenåpne de fysiske porene i LSEC-ene, kan behandlinger også utvikles for å gjenopprette de kjemiske signalene som hjelper leveren med å fungere effektivt.

Et tidlig forskningssteg

Forskerne beskriver studien som den første som viser at et legemiddel kan gjenopprette både strukturen og funksjonen til aldrende LSEC-er fullt ut, inkludert evnen til å støtte fjerningen av stoffer fra blodet. De omtaler også arbeidet som det første som viser at en behandling rettet mot leveren kan bringe aldersrelaterte økninger i amyloid beta og LDL i blodet tilbake til nivåer hos unge dyr.

Resultatene åpner for at cinaciguat, lignende legemidler eller behandlinger som retter seg mot HB-EGF, en dag kan brukes mot enkelte følger av leveraldring. Dersom effekten også gir reell beskyttelse mot sykdom, kan dette gi nye strategier mot Alzheimers sykdom og hjerte- og karsykdommer.

Det er imidlertid for tidlig å trekke en slik konklusjon. At amyloid beta i blodet synker, betyr ikke nødvendigvis at amyloidplakk i hjernen blir mindre, eller at Alzheimers sykdom kan forebygges. Forsøk som virker lovende i dyr, må undersøkes videre før man kan vite om resultatene kan overføres til mennesker.

«We need to do further translational work to see whether our findings might point to new therapies,» sa hovedansvarlig forfatter Laurie DeLeve, professor og visedekan for vitenskapelige spørsmål ved USC Department of Medicine. Hun sa samtidig at forskerne er håpefulle fordi funnene passer med flere epidemiologiske resultater som viser at alder er en viktig risikofaktor for både Alzheimers sykdom og åreforkalkning, og at leverskade er en risikofaktor for Alzheimers sykdom.

Forskerne skal fortsette å studere cinaciguat i rotter for å undersøke om effekten på amyloid beta faktisk gir målbar beskyttelse mot Alzheimers sykdom. De håper også at funnet vil få forskere innen andre fagområder, særlig forskning på åreforkalkning, til å undersøke hvordan gjenopprettet leverfunksjon kan påvirke sykdomsutvikling.

«We hope that people who are in fields like atherosclerosis research read this, and want to grab the idea for themselves,» sa Sam de Leve. «There are six different ways someone could go with this, and we can't do them all. So please, scoop us. We'd love it.»

Andre forskere som deltok i studien, var Xiangdong Wang, Helia Alavifard og Lily Dara, som alle er tilknyttet Keck School of Medicine of USC. Forskningen fikk føderal støtte fra National Institutes of Health gjennom bevilgningene R56AG071480 og 5R01DK100580.