Forskere har fått et mer detaljert bilde av hvordan bukspyttkjertelkreft hele tiden endrer sitt genetiske materiale. Endringene kan gjøre kreftcellene mer aggressive, hjelpe dem med å spre seg i kroppen og gjøre dem vanskeligere å behandle.

Studien ble gjennomført av forskere ved NYU Langone Health og Perlmutter Cancer Center. Den undersøkte bukspyttkjertelens duktale adenokarsinom, en form for bukspyttkjertelkreft som er særlig vanskelig å behandle. Nesten 85 prosent av pasientene dør innen fem år etter diagnosen.

Ved å analysere kreftcellene enkeltvis, i stedet for som store grupper, kunne forskerne undersøke hvordan ulike cellepopulasjoner utvikler seg etter hvert som sykdommen skrider fram. Studien er publisert i Nature Genetics 13. oktober.

Flere cellekloner i samme svulst

Forskerne fant at svulstene består av flere ulike cellepopulasjoner, såkalte kloner. En klon består av kreftceller med lignende genetiske egenskaper, men klonene kan oppføre seg svært forskjellig.

Noen kloner utvikler endringer som gjør dem bedre i stand til å tåle kreftbehandling. Andre blir mer effektive til å trenge inn i vev rundt svulsten og spre seg til andre deler av kroppen. Funnene tyder derfor på at kreftens evne til å omorganisere det genetiske materialet spiller en sentral rolle både for behandlingsresistens og spredning.

Tidligere forskning har vanligvis delt kreftcellene inn i to hovedtyper: klassiske celler, som regnes som mindre aggressive, og basale celler, som regnes som mer aggressive. Fordi tidligere studier ofte undersøkte store samlinger av celler samtidig, har det vært vanskelig å forklare hvordan cellene beveger seg fra den ene tilstanden til den andre.

Den nye analysen tyder på at genetiske endringer i den enkelte svulsten kan få kreftcellene til å skifte mellom de to tilstandene. Det kan gjøre sykdommen farligere etter hvert som den utvikler seg.

MYC kan gjøre aggressive celler mindre aggressive

Et av de viktigste funnene gjelder genet MYC, som hadde økt aktivitet i noen av de mest aggressive cellepopulasjonene.

I laboratorieforsøk blokkerte forskerne aktiviteten til MYC i aggressive, basale bukspyttkjertelkreftceller. Da skiftet cellene tilbake mot den mindre aggressive, klassiske tilstanden.

Endringen gjorde også kreftcellene mer synlige for immunceller. Det kan bety at immunforsvaret lettere kan gjenkjenne og angripe dem. Forskerne understreker samtidig at det trengs mer forskning før MYC eventuelt kan brukes som mål for behandling.

«Our study provides the most granular view to date of pancreatic ductal adenocarcinoma, revealing how ongoing genetic reshaping drives tumor evolution over the course of disease,» sa studiens hovedforsker Despoina Kalfakakou, postdoktor ved NYU Grossman School of Medicine og Perlmutter Cancer Center.

Kalfakakou sa at funnene tyder på at behandling som retter seg mot mekanismene bak svulstens utvikling, blant annet MYC, kan bidra til å bremse kreftens raske framgang.

Aristotelis Tsirigos, som var en av studiens seniorforskere, sa at analyse av kloner på enkeltcellenivå kan gi en bedre forståelse av komplekse kreftformer over tid. Metoden gjør det mulig å kartlegge hvordan svulster utvikler seg og tilpasser seg på ulike stadier av sykdommen.

Kan forklare svak effekt av immunterapi

Studien gir også nye ledetråder til hvordan bukspyttkjertelkreft kan skjule seg for immunforsvaret. Denne egenskapen kan bidra til å forklare hvorfor sykdommen ofte reagerer dårlig på immunterapi.

Enkelte kreftcellekloner hadde økt aktivitet i genet TIGIT. Genet er knyttet til proteiner som hjelper svulster med å unngå å bli oppdaget av immunsystemet. De samme klonene hadde samtidig redusert aktivitet i genet PD1.

Denne kombinasjonen kan være en forklaring på hvorfor immunterapier som er utviklet for å rette seg mot PD1, har hatt begrenset effekt mot bukspyttkjertelkreft. Forskjellene mellom cellepopulasjonene kan gi forskerne mulighet til å utvikle behandlinger som angriper de konkrete mekanismene svulsten bruker for å unngå immunforsvaret.

Ifølge Tsirigos er kliniske studier av legemidler som hemmer MYC eller TIGIT, allerede i gang for bukspyttkjertelkreft og andre kreftformer. Han mener de nye funnene viser behovet for større studier av de ulike tilstandene kreftcellene kan innta, og av hvordan behandlingen kan tilpasses disse tilstandene.

Analyserte nesten en halv million celler

Forskerne undersøkte genaktivitet, eller transkriptomikk, i 443 451 enkeltceller. Cellene kom fra 62 svulster hos 56 menn og kvinner med bukspyttkjertelens duktale adenokarsinom.

Seks av pasientene hadde levert svulstprøver både før og etter cellegiftbehandling. Det gjorde det mulig å undersøke endringer som kunne knyttes til behandlingen.

I motsetning til tradisjonelle metoder, som måler genaktivitet i store grupper av celler, analyserte den nye metoden hver enkelt celle. Det ga et mer detaljert bilde av hvilke kreftcellepopulasjoner som finnes i samme svulst.

De enkelte svulstene inneholdt omtrent to til elleve forskjellige kloner. Klonene besto av ulike kombinasjoner av klassiske og basale kreftceller.

Ved å spore klonenes genetiske opphav og sammenligne mønstre i genaktiviteten kunne forskerne koble forskjeller i antall DNA-kopier til hvilke celletyper som var til stede i svulstene. Metoden gjorde det også mulig å identifisere gener, blant annet MYC og TIGIT, som var særlig aktive på ulike tidspunkter i kreftens utvikling.

Forskerne mener samlet sett at funnene gir en mer detaljert forståelse av hvordan bukspyttkjertelsvulster utvikler seg, motstår behandling og sprer seg. De peker samtidig på at det fortsatt trengs mer forskning for å undersøke om det er mulig å gripe inn i de genetiske mekanismene som driver endringene.

Studien ble støttet av Sky Foundation og tilskudd fra National Institutes of Health, inkludert P30CA016087 og R01CA245005.