Genredigering kan være på vei mot behandlinger som virker etter én eneste dose, blant annet mot høyt kolesterol, hjertesykdom, fedme og diabetes. Men når teknologien brukes mot vanlige sykdommer, må sikkerhet, langtidsvirkninger, pris og muligheten for å stanse behandlingen vurderes langt strengere.

I en faglig perspektivartikkel i JAMA Internal Medicine drøfter kardiologene Eric D. Smith og Venkatesh L. Murthy ved University of Michigan Health Frankel Cardiovascular Center hvordan fordelene ved genomiske behandlinger skal veies opp mot risikoen. De understreker at det at forskere kan endre genetisk aktivitet permanent, ikke automatisk betyr at det er riktig å gjøre det.

Behandlinger som kan virke etter én dose

Genbehandling brukes allerede mot enkelte alvorlige sykdommer. Behandlingene kan tilføre fungerende kopier av gener, dempe skadelig genaktivitet eller endre selve DNA-et. I motsetning til vanlige legemidler, som må tas gjentatte ganger, er noen genetiske behandlinger utviklet for å virke etter én administrering.

Det finnes mer enn 6 000 identifiserte sjeldne genetiske sykdommer, men bare en liten andel har foreløpig mål som kan behandles. Genbehandling har likevel gitt viktige resultater mot blant annet spinal muskelatrofi og sigdcellesykdom.

Slike behandlinger omtales ofte som «one-and-done»-behandlinger. Én behandling betyr imidlertid ikke nødvendigvis at effekten varer livet ut.

Smith forklarer at mange genbehandlinger bruker modifiserte virus for å frakte genetiske instrukser inn i cellene. Immunforsvaret kan kjenne igjen disse transportmekanismene og utvikle en reaksjon mot dem. Dersom effekten av behandlingen senere avtar, kan det derfor bli vanskelig eller umulig å gi den samme behandlingen på nytt.

Et annet viktig skille handler om hvilke celler som endres. Dagens genbehandlinger retter seg vanligvis mot somatiske celler, altså kroppens celler som ikke inngår i reproduksjonen. De er dermed ikke ment å skape genetiske endringer som kan arves av framtidige generasjoner, slik kimlinjeredigering kan gjøre.

Større risiko når behandlingen gjelder vanlige sykdommer

For personer med sjeldne og alvorlige genetiske sykdommer kan fordelene ved genbehandling i mange tilfeller veie tyngre enn farene. Noen har få effektive alternativer, og da kan også en eksperimentell behandling være aktuell.

Situasjonen blir mer komplisert når samme teknologi skal brukes mot sykdommer som allerede har etablerte behandlinger. Ved høyt kolesterol, hjertesykdom, fedme og diabetes kan legemiddeldoser ofte justeres etter hvert som pasientens tilstand endrer seg. Behandlingen kan også avsluttes dersom bivirkningene blir problematiske.

En permanent genetisk behandling gir ikke nødvendigvis den samme fleksibiliteten. Murthy peker dessuten på at selv en svært sjelden alvorlig bivirkning kan ramme mange mennesker dersom behandlingen til slutt gis til millioner av pasienter.

Derfor må behandlinger som er ment for utbredt bruk, oppfylle spesielt strenge krav til sikkerhet.

Fem spørsmål må besvares før behandlingene tas bredt i bruk

Smith og Murthy foreslår at forskere og leger vurderer fem sentrale forhold når de skal avgjøre om genomisk behandling er riktig. Et av de vanskeligste spørsmålene gjelder hvor godt man kan avdekke risiko som først viser seg etter mange år.

Kliniske studier omfatter vanligvis relativt få pasienter og følger dem i begrensede tidsrom. Studiene kan fange opp mange viktige sikkerhetsproblemer, men kan likevel overse svært sjeldne komplikasjoner eller virkninger som utvikler seg langsomt.

Noen bivirkninger kan først bli synlige etter at behandlingen er tatt i bruk av en langt større befolkning. Det gjør langtidsoppfølging til en sentral del av sikkerhetsarbeidet, ikke noe som kan legges til i etterkant.

Behov for uavhengige registre og langvarig oppfølging

Pasientregistre som samler informasjon om personer som har fått bestemte behandlinger, har allerede vist hvor verdifull langvarig oppfølging kan være. Men behandlinger som potensielt kan gis til millioner, krever overvåkingssystemer som kan fungere i langt større skala.

Systemene må være uavhengige og standardiserte. Da kan forskere undersøke på en sammenlignbar måte om behandlingene fortsatt virker, og om uventede helseproblemer oppstår over tid.

Uten pålitelige langtidsdata kan leger få problemer med å kartlegge de fulle konsekvensene av genetiske inngrep som ikke enkelt kan reverseres.

En permanent endring kan være vanskelig å justere

Et annet spørsmål er om alle sykdommer og biologiske prosesser egner seg for permanent behandling. Murthy understreker at muligheten til å endre et genetisk mål ikke i seg selv betyr at det er den beste medisinske løsningen.

Noen tilstander krever nøye justering av legemiddeldoser over tid. I andre tilfeller kan forskjellen mellom en effektiv behandling og en skadelig behandling være svært liten. Dersom en biologisk prosess endres for mye eller for lite, kan det oppstå alvorlige komplikasjoner.

Vanlige legemidler har her en viktig fordel: Legen kan endre dosen eller stoppe behandlingen ved behov. Permanente genbehandlinger har vanligvis ikke den samme muligheten.

Forskere kan etter hvert utvikle genetiske behandlinger med innebygde biologiske «av-knapper» eller andre metoder for å reversere effekten. Fram til slike løsninger er vist å fungere pålitelig, er muligheten til å stoppe eller justere behandlingen et viktig sikkerhetsfortrinn ved tradisjonell medisin.

Behandlinger til over én million dollar

Sikkerhet er ikke den eneste hindringen for å ta genredigering bredt i bruk. Prisen kan også avgjøre hvor tilgjengelige behandlingene blir.

Noen eksisterende genbehandlinger har listepriser på over én million dollar for én pasient, og flere koster betydelig mer. Slike priser kan vurderes som forsvarlige ved sjeldne, livstruende sykdommer der pasientene har svært få behandlingsalternativer.

Men dersom tilsvarende prisnivå skulle brukes mot sykdommer som rammer millioner, ville det lagt et enormt økonomisk press på helsevesenet. Smith og Murthy mener derfor at betalingsevne og tilgang må være en del av diskusjonen fra starten.

Selv en svært effektiv genbehandling kan skape nye helseforskjeller dersom bare en liten andel av pasientene får tilgang. Forskerne og politikerne må derfor ikke bare vurdere om behandlingen virker, men også om den kan tilbys uten å forsterke eksisterende ulikheter.

Tester behandling mot «det dårlige» kolesterolet

Til tross for utfordringene blir muligheten for å bruke genredigering mot vanlige sykdommer stadig mer konkret. Forskere gjennomfører allerede tidlige studier av om én genetisk behandling kan gi en langvarig reduksjon i LDL-kolesterol, ofte kalt «det dårlige» kolesterolet.

LDL-kolesterol bidrar til opphopning av fettavleiringer inne i blodårene. Det kan øke risikoen for hjerteinfarkt og andre hjerte- og karsykdommer. Å holde LDL-nivået lavt over lang tid er derfor en viktig strategi for å redusere kardiovaskulær risiko.

Dersom genredigering trygt kan gi en varig reduksjon, kan behandlingen på sikt bli en ny måte å beskytte hjertehelsen på uten at pasientene må bruke medisiner resten av livet.

Lovende tidlige resultater vil likevel ikke være nok til å begrunne utstrakt bruk. Før slike behandlinger kan bli et vanlig alternativ ved sykdommer som rammer mange, må forskerne dokumentere at effekten varer, at risikoen holder seg på et akseptabelt nivå over mange år, og at kostnadene kan håndteres.

Pålitelig oppfølging og tydelige sikkerhetstiltak blir avgjørende. Målet er ikke å stanse utviklingen av genetisk medisin, men å sørge for at en teknologi med potensial til å endre helsevesenet innføres på en forsiktig og ansvarlig måte.